DILI 概述

流行病学

• 普通人群发生率：各国数据差异大，我国至少 23.80／10 万且呈上升趋势
• 住院患者发生率：约 1％ - 6％，是不明原因肝损伤重要病因，也是全球 ALF 主要病因且占比增加

引起 DILI 的药物

• 欧美国家：NSAIDs、抗感染药物、HDS 等
• 亚洲：TCM、抗结核药物、抗感染药物等
• 我国：TCM／HDS、抗结核药物、抗肿瘤药物、免疫调节剂等

DILI 分型

• 基于发病机制：固有型、特异质型和间接型，各有临床特点和典型药物
• 基于肝损伤生化异常模式：根据 R 值分为肝细胞损伤型（R≥5）、胆汁淤积型（R≤2）、混合型（2＜R＜5），R 值计算及替代指标

临床表型

• 常见类型：涵盖各种肝损伤类型，肝细胞损伤型和胆汁淤积型较常见，部分可转为慢性
• 特殊表型：某些药物可导致特殊临床表型

风险因素

• 药物相关
  • 潜在肝毒性风险特性：剂量、亲脂性、活性代谢产物、影响胆汁酸盐输出泵和线粒体功能
  • 药物相互作用：联合用药可增加肝毒性
• 宿主相关
  • 非遗传因素：年龄、性别、酒精和妊娠、伴随疾病
  • 遗传因素：CYP450 酶和 HLA 等基因多态性可能增加风险，但需验证

DILI 的诊断和鉴别诊断

临床表现

• 无特异性，与其他肝病类似，不同类型有不同表现

检查

• 实验室检查
  • 完整肝脏生化检查及诊断阈值：急性 DILI 有特定阈值，适用于急性诊断
  • 排除其他病因检查：针对多种疾病的检查项目
• 影像学检查：超声常规排查，其他视情况而定
• 组织学检查：表现多样，需结合多方面诊断，不同阶段和基础肝病有不同表现

疑似 DILI 患者的发现

• 定期监测肝脏生化指标，关注服用已知肝毒性药物或高风险人群
• 怀疑情况
  • 基线肝酶正常者用药后肝酶显著升高达诊断阈值
  • 有基础肝病者用药后肝酶升高超1倍或肝功能指标恶化
  • 用药后出现明显肝病相关症状
  • 不明原因肝损伤且排除常见病因

病史采集

• 详细采集含可疑药物应用史的病史
• 需采集信息
  • 可疑药物信息及暴露时间
  • 同类药物暴露史和反应
  • 合并用药信息
  • DILI事件起病、预后及去激发反应
  • 伴随疾病和基础肝病或既往肝损伤史
  • 排除肝损伤其他病因的检查

诊断原则和鉴别诊断

• 诊断原则
  • 基于多方面的排他性策略
  • 依赖药物与肝损伤的时效关系等因素
• 鉴别诊断
  • 根据肝损伤类型排查其他常见肝病
  • 必要时进行肝活检
  • 建议肝活检情况
    • 无法排除其他病因，尤其是AIH
    • 停药后肝酶持续升高或肝功能恶化
    • 特定时间内肝酶未下降达标准
    • 肝酶异常超180天，怀疑慢性肝病
    • 疑似慢性肝病基础上的DILI，病因难甄别
    • 器官移植后出现肝损伤

因果关系评估

• 关键在于界定肝损伤是否由药物引起
• 评估方法
  • RUCAM量表：应用广泛，但有局限性
  • 改良电子化因果关系评估法（RECAM）：效能类似，需外部验证
  • 专家意见：适合特定场景，未广泛验证
• 评估标准：明确、极可能、很可能、可能、不太可能

再激发

• 定义：暴露后再次引起肝损伤且ALT＞3xULN
• 作用：是因果关系有力证据，但有严重后果
• 建议：避免非必需的再次暴露

标准诊断格式

• 包括诊断名称、临床类型、病程、评估结果、严重程度分级

DILI 的严重程度评估和预后

• 严重程度评估
  • 1级（轻度）：ALT或ALP升高，TBil＜2xULN
  • 2级（中度）：ALT或ALP升高，TBil≥2xULN或有症状性肝炎
  • 3级（重度）：ALT或ALP升高，TBil≥2xULN，或有症状性肝炎并满足特定条件
  • 4级（致命）：因DILI死亡或需肝移植
• 预后、自然史和随访
  • 多数患者6个月内恢复，少数进展为不良结局
  • 部分患者可慢性化
  • 建议随访至恢复或达到临床结局

慢性和特殊表型 DILI

急性 DILI 后的慢性化和延迟恢复

• 部分患者6个月或1年后指标未恢复
• 高龄等是风险因素
• 胆汁淤积型风险更高

慢性 DILI

• 诊断依据：慢性肝脏炎症等证据
• 临床表型：多种特殊类型
• 管理：长期随访，可辅助评估肝纤维化进展

常见特殊表型

• 免疫介导的肝损伤
  • DRESS 综合征：由药物超敏反应所致，可累及多器官，病死率高，再激发风险大，典型药物有卡马西平等
  • 药物诱导的自身免疫样肝炎（DI - ALH）：女性多见，可致不同程度肝损伤，糖皮质激素有效且停药后少复发，典型药物有甲基多巴等
  • ICIs 相关肝损伤：常发生于治疗 4 - 12 周后，有不同表现，由各类 ICIs 导致
• 肝细胞脂肪变
  • 急性脂肪肝：可引起多脏器衰竭，主要见于儿童，典型药物有胺碘酮等
  • 药物相关脂肪性肝病(DAFLD)：通过影像或组织学发现，典型药物有胺碘酮等
• 胆管损伤
  • 继发性硬化性胆管炎：症状类似 PSC，ERCP 诊断，晚期需肝移植，典型药物有胺碘酮等
  • 胆管减少或消失综合征：以胆管减少和胆汁淤积为特征，预后不佳，常需肝移植，典型药物有硫唑嘌呤等
• 肝脏血管损伤
  • HSOS/HVOD：由药物引起血管内皮损伤，典型药物有奥沙利铂等
  • 结节性再生性增生(NHR)：是门静脉高压原因之一，长期或反复用药后发生，典型药物有硫唑嘌呤等
• 其他
  • 肉芽肿性肝炎：多种因素可引起，组织学确诊，典型药物有别嘌醇等
  • 肝纤维化／肝硬化：通过组织学或影像学诊断，典型药物有甲氨蝶呤等
  • 肝脏肿瘤：有多种表现，与药物剂量和时间有关，典型药物有合成代谢雄性激素等

伴随自身免疫特征 DILI

• 术语：常用 DI - AIH，最新倾向用 DI - ALH，不同术语意义不明
• 与 AIH 鉴别：难区分，多数 DI - ALH 停药后少复发
• 推荐意见
  • 建议肝活检并长期随访，撤用糖皮质激素后密切监测，无复发可增加 DI - ALH 诊断权重

PA - HSOS

• 诊断：采用“南京标准”，检测到 PA 代谢产物有溯源诊断意义
• 治疗：抗凝 - TIPS 阶梯治疗，“鼓楼严重度评分系统”助于个体化治疗
• 推荐意见：采用“南京标准”诊断，抗凝 - TIPS 阶梯治疗有效

HSCT - HSOS

• 诊断：参照 Baltimore 或改良 Seattle 标准
• 治疗：去纤肽治疗
• 推荐意见：参照标准诊断，有条件选去纤肽治疗

慢性肝病基础上的 DILI

• 现状：我国慢性肝病基础上急性 DILI 事件不少见，尚无充分证据表明基础肝病增加全因 DILI 风险
• 风险：特定药物和基础肝病导致肝脏功能受损，失代偿期肝硬化患者风险大
• 诊断：有挑战性，需排除其他病因，RUCAM 量表可靠性可能降低，结合专家意见判断
• 管理：死亡风险增加，谨慎处方，治疗前检查，治疗中监测，发现异常排查病因
• 推荐意见
  • 严重受损患者处方前评估，治疗中调整监测策略，诊断排除其他病因和基础肝病复发或活动

药物导致的肝炎病毒再激活

• 现状：我国多见于 HBVr，由风险药物改变免疫状态导致
• 常见药物及风险等级
  • 高风险：抗 CD20 单克隆抗体、造血干细胞移植、高剂量糖皮质激素等
  • 中风险：细胞毒性化疗药物、中等剂量糖皮质激素等
  • 低风险：甲氨蝶呤、低剂量糖皮质激素等
  • 不确定风险：新型生物制剂、部分免疫检查点抑制剂等
• 筛查与管理
  • 筛查：治疗前常规筛查 HBsAg 和抗 - HBc，阳性则检测 HBV DNA
  • 分层管理
    • 高、中风险：预防性抗病毒治疗，首选 ETV、TDF、TAF 或 TMF
    • 低风险：不常规预防性治疗，治疗中监测，无法监测则预防性治疗
    • 不确定风险：临床医师综合判断
  • 治疗时长：化疗和免疫抑制剂治疗结束后，继续治疗 6 - 12 个月，B 细胞单克隆抗体或 HSCT 治疗后至少 18 个月，停药需指导并随访
• 推荐意见
  • 治疗前筛查 HBsAg 和抗 - HBc，阳性检测 HBV DNA
  • 中 - 高风险预防性治疗，低风险监测，无法监测则预防性治疗
  • 首选强效高耐药屏障 NAs
  • 治疗结束后继续治疗并随访

常见病因

HDS

• 流行病学
  • 缺乏高质量数据，确切发生率不明，但全球快速增加
  • 美国占比约 20％，欧洲和拉丁美洲为 8％ - 16％
  • 欧美与膳食补充剂相关，东亚主要与草药有关
• 监管措施
  • 多数国家监管宽松，未纳入严格药品注册体系
  • 我国 HMs 监管类别多，质量控制和安全性评价要求有差别
• 风险因素
  • 产品质量、同名异物、环境污染、组方配伍、不合理用药
  • 中药与其他药物联合使用相互作用复杂
• 临床表型和诊断
  • 临床表型：以肝细胞损伤型为主，也有其他类型
  • 诊断原则：排他性诊断，询问用药史是基础
  • 因果关系评估：RUCAM 量表可靠性可能降低，结合专家意见较可行
• 风险管理
  • 明确成分和质量标准
  • 确定合理组方配伍
  • 避免不合理用药和联合用药
  • 评估使用含肝毒性成分制剂的风险
  • 加强宣教和用药指导

抗结核药物

• 流行病学
  • 亚洲国家 AT - DILI 发生率高，是 DILI 常见原因
  • 常用一线和部分二线抗结核药物有肝毒性
• 风险因素
  • 高龄、女性、亚洲人群、合并感染、联合用药
  • 遗传易感性相关
• 临床特点和诊断
  • 主要发生在治疗前 2 个月，全程有风险
  • 诊断需排除其他潜在肝毒性药物和基础肝病影响
• 监测和管理
  • 定期监测肝脏生化指标和症状
  • 肝损伤恢复后重启治疗需慎重评估

抗肿瘤药物

• 流行病学
  • 是 DILI 重要病因，不同药物肝损伤发生率不同
  • ICIs 肝炎发生率与药物类别、剂量和治疗方式有关
• ICIs 相关肝毒性
  • 通常发生在治疗 4 - 12 周或 1 - 3 个周期后
  • 以肝细胞损伤型为主，也有其他表现
  • 可能伴有肝外器官免疫相关不良事件
  • 机制可能与过度免疫激活和遗传易感性有关
  • 有多种风险因素
• ICIs 相关肝毒性管理
  • 包括治疗前评估、治疗中监测等多方面
  • 根据肝毒性严重程度决策治疗
  • 激素治疗有不同效果，可加用免疫抑制剂
  • 疑难问题由多学科团队讨论决策
• 临床诊断特殊考量
  • 排除多种因素影响
  • 甄别可疑药物，肝脏组织学有鉴别价值
  • 分级标准不同于通用标准

肿瘤患者 DILI 风险管理与治疗

肿瘤患者 DILI 风险控制建议

• 治疗前后检查
  • 化疗、靶向或免疫治疗前后接受完整血清肝脏生化检查
  • 评估基线情况并定期监测
• 监测频率调整
  • 根据药物肝毒性风险、患者风险因素、肝损伤程度和演变调整
• 治疗决策
  • 根据肝脏生化检查结果评估潜在获益与风险
  • 决定抗肿瘤治疗策略、药物选择、是否推迟或停止治疗
• 重新启动治疗
  • 慎重，曾发生3级以上肝损伤等情况避免使用相同方案
  • 仅出现无症状轻度异常，评估获益风险并增加监测频率
• 病毒性肝炎筛查
  • 接受中、高风险抗肿瘤药物前筛查HBV和HCV标志物
  • 根据风险给予预防性或治疗性抗病毒药物
• 肝脏转移评估
  • 有肿瘤肝脏转移风险患者治疗前进行增强MRI或CT检查

抗肿瘤药物治疗评估与监测推荐意见

• 治疗前评估
  • 完成肝脏生化检查
  • 有转移风险或肝/胆管肿瘤患者行腹部增强MRI或CT检查
  • 检查是否伴随基础肝病和其他全身性疾病
  • 了解既往抗肿瘤治疗方案和肝毒性情况
• 治疗中和治疗后监测
  • 根据药物肝毒性风险、患者风险因素、肝损伤情况调整监测频率
• 疑似 DILI 诊断
  • 注意排除其他原因导致的肝损伤
• ICls 治疗决策
  • 存在风险因素者谨慎选择含ICls方案并严密监测
  • 根据肝毒性严重程度决定继续、暂停或永久停止ICls治疗及是否启动糖皮质激素治疗
  • 不推荐英夫利西单抗作为挽救治疗，疑难重症由多学科团队讨论决策
• 鉴别诊断困难处理
  • 靶向联合免疫治疗中鉴别困难建议肝穿刺
  • 出现其他脏器irAE增加ICls肝毒性诊断权重
• 再次用药决策
  • 发生3级以上或严重肝损伤避免再次使用可疑药物
  • 仅出现无症状轻度肝酶异常，评估获益风险并增加监测频率

DILI 的新型生物标志物

• 发展生物标志物的作用
  • 早期识别DILI
  • 明确肝毒性机制
  • 早期诊断DILI
  • 预测风险和预后
  • 研发治疗药物
• 潜在生物标志物
  • miR - 122：早期预测肝损伤
  • GLDH：反映线粒体损伤
  • HMGB1：与DILI发生机制相关
  • CK - 18、MCSFR1、OPN：预测预后不良
  • 特定药物或中草药相关标志物：如HLA - B＊35：01等位基因等
• 临床验证
  • 需严格临床验证才能推广使用
  • 大型DILI队列是验证首要方法

临床试验中 DILI 的信号和评估

• 信号检测
  • 海氏法则：预测和评估新药肝毒性风险
  • 非海氏法则信号：关注ALT、AST、ALP升高情况
• 信号评估
  • 符合海氏法则或ALT、AST升高发生率高提示潜在肝毒性
  • 出现致死性严重肝损伤案例是严重肝毒性信号
  • 评估潜在严重DILI风险标准
• 信号随访
  • 发现肝酶升高48 - 72h内重复检查
  • 密切观察随访，甄别病因
  • 随访至肝损伤恢复或达到临床结局事件

个体受试者 DILI 的诊断和管理

• 诊断原则
  • 参照临床实践建议原则
  • RUCAM量表可靠性可能降低，结合专家意见
• 严重程度评估
  • 采用CTCAE分级，但可能无法反映临床严重程度
• 停药标准
  • 参照FDA指导原则

DILI 的治疗

治疗目标

• 促进肝损伤恢复
• 防止重症化或慢性化
• 减少对原发疾病治疗影响

基本治疗原则

• 及时停用可疑药物
  • 是最主要治疗措施
  • 避免再次使用可疑或同类药物
  • 参照FDA停药原则
• 合理药物治疗选择
  • NAC：治疗APAP所致DILI，用于成人ALF患者
  • 糖皮质激素：严格掌握适应证，用于免疫介导DILI
  • 肝损伤治疗药物
    • 异甘草酸镁和双环醇：治疗ALT显著升高的急性DILI
    • 其他药物：用于轻 - 中度肝细胞损伤型和混合型DILI
    • 胆汁淤积型DILI：使用熊去氧胆酸或S - 腺苷蛋氨酸
  • 联合用药：不推荐多种降低ALT药物联合应用，混合型DILI可选择不同作用药物
  • 预防性用药：不建议常规使用，高风险人群综合评估后有选择使用

DI - ALF／ACLF 的肝移植治疗

• 治疗现状
  • 无移植生存率低
  • 移植可提高生存率
• 治疗手段
  • 肝移植是最有效手段
  • L - 鸟氨酸 - L - 天冬氨酸助于高血氨治疗
  • 人工肝可提高无移植生存率
• 推荐意见
  • 发生DILI及时停用可疑药物
  • 成人急性和亚急性肝衰竭尽早用NAC治疗
  • 不推荐常规用糖皮质激素
  • 异甘草酸镁和双环醇治疗特定DILI
  • 合理选择药物治疗不同类型DILI
  • 高风险药物治疗的预防性用药建议
  • 重症患者考虑肝移植、人工肝及降血氨治疗

名词解释

• 固有型DILI
  • 由药物或其代谢产物对肝脏的直接毒性造成
  • 与剂量相关，可预测
• 特异质型DILI
  • 仅在少数接触药物人群中发生
  • 与药物剂量无关，与宿主特征相关
• 间接型DILI
  • 药物改变或加剧先前肝脏疾病或免疫系统状态间接导致
  • 如病毒性肝炎再激活、免疫介导肝损伤
• R值和新R值（NR）
  • R值计算方式
  • NR取ALT或AST高值计算
• 再激发
  • DILI恢复后再次暴露可疑药物
• 乙型肝炎病毒再激活
  • HBVr定义
• 海氏法则
  • 药物引起肝细胞损伤型DILI定义

DILI 的预防、管理和展望

防治挑战

• 老龄化、多药联用
• 用药不规范
• 医务人员不熟悉
• 药企风险管理不完善
• 公众认知缺乏

合理用药

• 评估风险避免处方肝毒性药物
• 临床药师加入团队避免DDI风险
• 必要时开展血药浓度监测
• 纠正错误服药习惯

展望

• 关注肝损伤机制、流行病学等研究
• 开展相关研究和建立资源库

推荐意见

• 医师评估风险、定期监测
• 药师降低风险、开展教育
• 利用网络平台增加认知